這篇文章的內容，擷取自生醫人生旅歷Podcast，EP187-ASME V&V 40，醫療器材適用，真的不是Garbage in , Garbage Out…。
不再是 Garbage in, Garbage out。
醫療器材產業採用電腦模型與模擬 (CM&S, Computer Modeling & Simulation) 作為開發過程中的重要工具，越來越廣泛。CM&S 帶來許多優勢，包括減少對動物試驗的依賴、節省重複實驗的成本，進而縮短開發時程。其中最有價值的是它帶來的『預測能力』。聽起來一切都很美好?只要會使用CM&S，產品開發就能暢行無阻?事情總是沒有我們想像的容易。醫藥產業的產品開發有一個獨特的程序，是要向監管機構，也就是美國 FDA 這樣的機構，申請許可證，才能真的在該地合法銷售和製造。而在申請許可證時，如果你繳交的報告內有CM&S做出來的結果，那麼，如何在科學上說服審查人員，或者說先說服自己? 建立CM&S結果的可信度 (credibility)至關重要。
這就是美國機械工程師學會 (ASME) 發布的標準 – ASME V&V40 的內容和目的。它提供了一個結構化的框架，用來說明醫療器材開發中使用的 CM&S 模型的可信度。這篇文章的目的，是要讓大家以淺顯易動的方式，初步了解 ASME V&V40，探討其關鍵組成部分、風險概念、實際執行的挑戰。更重要的是，推廣和鼓勵醫療器材的開發者及早認識這個標準。
V&V40 的範圍與目的
V&V40 的主要目的，是建立醫療器材開發中使用的計算模型的可信度。這個標準文件，提供我們一個框架，藉由評估模型的驗證 (verification)、確效 (validation) 和適用性 (applicability) ，告訴我們這個模型在特定使用情境(context of use)下的可信度。
這個時候你可能會問，是不是所有的”計算”類型的模型，都適用V&V40?這裡要請大家注意，V&V40只適用基於物理原則的模型 (physics-based modeling)。也就是那些依據某種物理定律建立，用於模擬真實世界現象的模型。因此，統計模型、機器學習和 AI 模型，這些都不在V&V40的範圍內，它們可能需要不同的方法來建立可信度。也有人詢問 V&V40 是否適用於藥學領域，像是藥物動力學/藥效動力學 (PK/PD, Pharmacokinetics/Pharmacodynamics) 的模擬計算?答案是:不適用，目前(我們撰寫文章的時間在2025年5月)，ASME並未提及關於PK/PD領域的V&V標準。簡言之，如果您的模型建立或模擬是基於物理原則且用於醫療器材，才適用V&V40。
建立信任的框架
V&V40 標準強調以風險為基礎的方法來評估模型可信度，不再只是簡單地將模型標記為「已確效」。此標準概述建立模型可信度，非常重要的幾個關鍵因素。首先，您需要充分了解你的計算模型/模擬的使用情境 (Context of Use)。
使用情境 (Context of Use)
使用情境 (COU, Context of Use)： COU 是針對計算模型，在醫療器材開發過程中的特定目的和應用，給出明確的定義。例如，如果模型用於開發心臟植入物，這種情況下的COU是:模型的目的在模擬植入物在心臟中的行為，並預測在多少次數心跳後可能出現的潛在問題。
模型風險：關鍵考量
V&V40 非常重視評估使用者依賴計算模型可能帶來的潛在風險。模型風險 (Model risk) 包含兩個主要組成部分：模型影響力 (model influence) 和決策後果 (decision consequence)。
- 模型影響力： 指模型的計算結果，對醫療器材開發整體決策過程的貢獻程度。評估模型影響力時，也會考慮其他科學數據來源。
- 決策後果： 評估基於模型結果所做的決策若不正確，可能對病患安全造成的可能後果。
這兩個組成部分的相互作用，共同呈現模型風險。較高的模型影響力與重大的決策後果，代表著整體模型風險較高。可以用一個二維象限來表示模型風險，縱軸是模型影響力，橫軸是決策後果，由小到大代表由輕到重的風險，這樣可以在二維象限找到一個點，代表這個階段評估的模型風險。
可信度
這個部分，對CM&S的工程師而言是場硬仗。除了需要紮實的計算建模與模擬知識，還需要驗證能力，以及實際進行實驗的經驗。
- 驗證 (Verification)： 這個過程重點在於確保數學模型及其計算的準確性和正確性。包括檢查模型是否正確執行，以及數學方程式和演算法是否能夠得到精確的求解值。
- 確效 (Validation)： 這個步驟包括將模型的預測與真實世界的實驗數據進行比較。目標是確認模型能準確地呈現其所模擬的物理現象。這個過程可能很難，是最具挑戰的部分，因為需要將實驗設計與模型的參數對齊，這在實務上常常無法一對一的做到，需要仰賴工程師的經驗做判斷。必須仔細考慮樣本的選擇、實驗設計和數據收集和處理等各種因素，才能確保模擬與實驗的比對的意義。
- 適用性 (Applicability)：這個是在確認我們做的確效活動及其產生的證據，和使用情境 (COU) 中定義的模型的預期用途是直接相關的。
詳盡的報告
在向 FDA 這樣的監管機構提交證據報告的時候，需要有詳盡的報告，來有效地傳達計算模型的可信度。這份報告應該要很透明地呈現模型的開發過程、進行的驗證與確效活動，以及結果。適當的報告透明度讓審查人員能夠理解和評估模型的可信度，信任你的模擬結果的可靠性。
全面性的方法
看到這裡，是否依舊不知道怎麼進行?有這種感覺是正常，因為 V&V40 提供的不是基於模板的文件記錄方法。好像一個文件打開，我們依照格式填上這個那個，就能完成的報告。它需要透徹理解模擬結果驗證與確效的原則。此外，需要為每個特定模型及其預期用途量身定製文件記錄，可以理解為一個”科學”報告。 V&V40 強調的是全面的評估，絕對不是簡單地填寫數據。如果我們用學習武術拳法來比喻，V&V40 這樣的標準，只是給我們打拳的基本框架，告訴你可以這樣哪樣打，才會顧到這個那個，我們可以學會很多套路，但是真的在對打時，最高的境界，是要打出一套自己的拳路。
挑戰與未來影響
真的在執行 V&V40 ，肯定會有很多的挑戰，尤其是需要兼顧模擬和實驗技術，這兩個截然不同面向的專業。如果需要合作來完成，模擬工程師與實驗工程師之間有效地協作和溝通，確效這個步驟才能順利完成。
看到這裡，是否感覺要執行V&V40，還是很難?
儘管如此，V&V40 正默默地影響醫療器材未來的發展。藉由推廣使用可靠且穩健的模擬模型，能促進科學和醫療器材創新。此外，V&V40 提供一個清晰的框架來證明模擬模型的可信度，進而簡化法規批准的審核流程。現在，V&V40 已經給我們一個方向，雖然目前對大多數人來講，依舊是比較新的觀念，還未被廣泛採用（包括撰寫詳盡的報告），但是美國FDA和歐美醫療器材模擬工程師的社群，都持續在開發真實的案例和資源。相信不斷的討論和解釋，能讓更多人瞭解建立模擬模型可信度的重要性。
總而言之，ASME V&V40 為醫療器材開發使用的模擬模型，建立可信度評估的框架。我們可以透過了解該標準的原則，不斷的練習和討論，來應對實際進行可能面臨的挑戰。如此，醫療器材領域的模擬工程師更能駕馭模擬模型，在創新醫療器材設計的同時，也能考量到病患的安全並確保符合法規。
